Cesur ve yeni bir dünya: Gen düzenleme teknolojisini kullanan ilk tedavi onay aldı.

Aldous Huxley'nin Cesur Yeni Dünya'sı, bizlere bebeklerin "Bokanovsky Süreci" isimli bir yöntemle laboratuvarda üretildiği distopik bir gelecek tahayyülü sunar. Bu dünyada, bebekler genetik olarak beş sosyal kasttan birine uyumlu olacak şekilde koşullandırılırlar. Ancak günümüzde genetik mühendisliğinin geldiği son nokta, gen düzenlemenin kurgunun ötesine geçtiğini gösteriyor.

İki hafta kadar önce Birleşik Krallık İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA), CRISPR gen düzenleme teknolojisini kullanan ilk tedavi için yeşil ışık yaktı. Casgevy isimli tedavi, orak hücre anemisi (SCD) ve transfüzyona bağlı Akdeniz anemisi tedavisinde kullanılmak üzere onay aldı.

Nedir? Kan hastalığı olan orak hücre anemisi ve transfüzyona bağlı Akdeniz anemisi, kırmızı kan hücrelerinin vücutta oksijen taşımak için ihtiyaç duyduğu bir protein olan hemoglobini kodlayan genlerdeki mutasyonların neden olduğu, ömür boyu süren genetik bozukluklardır. Yalnızca ABD'de 100 binden fazla kişinin SCD'den muzdarip olduğu, Akdeniz anemisinin ise dünya çapında yaklaşık  her 100 bin kişiden 1'ini etkilediği bilinmektedir.

Ek bilgi: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) danışmanları Ekim ayı sonunda ilacın klinik kullanım için güvenli olduğuna karar vermişti. FDA'nın tedaviyi onaylayıp onaylamayacağına 8 Aralık'a kadar karar vermesi bekleniyor.

Casgevy'nin MHRA tarafından onaylanması, gen terapisinde yeni bir dönemin başlangıcına işaret ediyor. Ancak bu yeni tedaviye ve tedavinin temelini oluşturan CRISPR teknolojisine dair soru işaretleri de mevcut. Tedavinin ne kadar etkili ve güvenli olduğu; CRISPR'ın Cesur Yeni Dünya'da olduğu gibi doğmadan önce sipariş üzerine insanları değiştirmek için kullanılıp kullanılamayacağı tartışılıyor.

Gelin bu soruları cevaplamaya Casgevy'nin ne olduğu ve nasıl çalıştığıyla başlayalım.

Gen terapisinde yeni bir çağın başlangıcı: Casgevy

CRISPR isimli gen düzenleme tekniği üzerine inşa edilen Casgevy, BCL11A isimli geni hedef alıyor. Bu gen, normalde doğumdan kısa bir süre sonra hemoglobinin fetal versiyonundan yetişkin versiyonuna geçişi düzenleyen bir proteini kodluyor. SCD ve Akdeniz anemisine neden olan yetişkin hemoglobini ise kusurlu oluyor. 

Casgevy'nin amacı, BCL11A'yı devre dışı bırakmak. BCL11A'nın devre dışı kalması, genin yetişkin versiyonu çalışmadığı için vücudun fetal hemoglobin üretmeye devam etmesini mümkün hâle getiriyor.

Tedavi sürecindeki ilk basamak, hastanın kemik iliğinden kan yapıcı kök hücrelerinin alınması ve BCL11A geninin laboratuvarda Casgevy kullanılarak düzenlenmesi. Düzenleme işleminin ardındansa işlevsel hemoglobine sahip modifiye edilmiş yeni hücreler hastanın vücuduna yerleştiriliyor. Bununla birlikte, modifiye edilmiş hücrelerin vücuda yerleştirilmesinden önce hastanın, hâlâ kemik iliğinde bulunan düzenlenmemiş hücrelerin yok edilmesi için busulfan adı verilen bir kemoterapi ilacı alması gerekiyor.

İki geç aşama klinik çalışmada Casgevy'nin, SCD ve Akdeniz anemisi hastalarının çoğunda hemoglobin üretimini restore ettiği ve semptomları hafiflettiği belirtiliyor. SCD'li 29 hastadan 28'inin, Casgevy ile tedavi edildikten sonra en az bir yıl boyunca şiddetli ağrı krizi yaşamadığı; Akdeniz anemili 42 hastadan 39'unun da kırmızı kan hücresi transfüzyonuna ihtiyaç duymadığı ve kalan 3 hastanın da transfüzyona ihtiyaç duyma olasılığının yüzde 70'ten daha az olduğu aktarılıyor.

Öte yandan, bu yeni ve düzenlenmiş hücrelere alışma sürecinin uzun sürdüğünü de belirtmek gerekiyor. Konuya ilişkin olarak MHRA, "Tedavi edilen hücreler kemik iliğine yerleşirken ve stabil hemoglobin formuna sahip kırmızı kan hücreleri yapmaya başlarken hastaların bir hastanede en az bir ay geçirmeleri gerekebilir" ifadelerini kullanıyor.

Casgevy tedavisinin ne derece güvenli olduğuna gelecek olursak... Tedavinin iki geç klinik aşamasında da ateş ve yorgunluk gibi geçici yan etkiler haricinde hastanın sağlığını tehdit eden ciddi bir riskin tespit edilmediği ifade ediliyor. Tabii, bu noktada bu çalışmaların ikisinin de halen devam ettiğini; MHRA ve FDA gibi yetkili kurumların yanında tedaviyi geliştiren Vertex Pharmaceuticals ve CRISPR Therapeutics'in de Casgevy'nin uzun vadede güvenli olduğundan emin olmak için süreci izlediğini de unutmamak gerek.

Peki tedavi ne zaman yaygın kullanıma açılacak? Bu soru için henüz bir cevabımız yok. Bununla birlikte, gen tedavilerinin milyonlarca dolara mal olduğunu ve Casgevy'nin de burada bir istisna olmayacağını kabul edersek, tedavinin ihtiyaç duyan çoğu kişi için erişilmez olacağı tahmin ediliyor. 

Oxford Üniversitesi anatomi profesörü Kay Davies, tedaviyle ilgili asıl zorluğun yüksek fiyatlar olacağına, bu nedenle tedaviyi küresel çapta erişilebilir hâle getirmenin büyük önem taşıdığına dikkat çekiyor.

Vaatleri, endişeleri ve etik kaygılarıyla: CRISPR

Bakterilerin ve archaea adı verilen diğer basit organizmaların virüslere karşı kullandığı doğal bir savunma mekanizmasından uyarlanarak 2012 yılında geliştirilen ve geliştiricileri Emmanuelle Charpentier ile Jennifer Doudna'ya Nobel Kimya Ödülü'nü getiren CRISPR, "CRISPR-Cas9 "un kısaltması. CRISPR'lar DNA'nın özelleşmiş uzantılarıyken Cas9 proteini de DNA şeritlerini kesebilen, moleküler bir makas işlevi gören bir enzim. Bu moleküler makaslar, bir RNA molekülü tarafından hedef DNA'ya yönlendiriliyor.

Açılımı "düzenli aralıklarla yerleştirilmiş kısa palindromik tekrar kümeleri" olan CRISPR'lar, "ara parçalar" olarak adlandırılan kısa, tekrarlanan dizilerden oluşan bir DNA bölgesini tanımlıyor. Genomların düzenlenmesini mümkün kılan basit ama oldukça güçlü bir araç olan CRISPR, DNA dizilerinin ve gen işlevinin değiştirilmesine olanak tanır. Genetik kusurların düzeltilmesi, hastalıkların tedavi edilmesi ve yayılmasının önlenmesi, mahsullerin büyümesi ve dayanıklılığının artırılması gibi pek çok potansiyele sahip olan bu teknik, birçok güvenlik endişesiyle birlikte etik kaygıları da beraberinde getiriyor. 

Genel olarak CRISPR tabanlı tedavilerde endişeler, Cas9'un genomun değiştirilmesi amaçlanmayan diğer kısımlarına etki ettiğinde ortaya çıkan ve istenmeyen yan etkilere neden olan "hedef dışı" etkilere odaklanıyor. Konuya ilişkin olarak "CRISPR'ın, tedavi edilen hücreler üzerinde bilinmeyen sonuçları olan sahte genetik modifikasyonlara yol açabileceği iyi bilinmektedir" ifadelerini kullanan Londra Imperial College Moleküler ve Hücresel Biyofizik Bölüm Başkanı David Rueda, "Bir sonuca varmadan önce bu hücreler için tüm genom dizileme verilerini görmek çok önemli olacaktır" diye de ekliyor.

Bu, Casgevy durumunda düzenlenmiş hücrelerdeki tüm DNA'nın incelenmesi gerektiğine işaret ediyor. Öte yandan, CRISPR'a yönelik endişelerin büyük bir kısmı etik alanına giriyor, çünkü genlerin düzenlenebilmesi demek, en basit hâliyle potansiyel olarak bir insanın fiziksel özelliklerinin daha doğmadan düzenlenebileceği anlamına geliyor. Bu, en temel düzeyde toplum tarafından biyolojik olarak "aşağı" görülen bireylere karşı bir tehdit oluşturuyor. Hatta teknolojinin yaratıcılarından Jennifer Doudna da 2022'de New York Times'a verdiği demeçte CRISPR'ın "büyük risk" taşıdığını kabul etmiş ve embriyo düzenlemenin bilinmeyen sonuçları konusunda uyarıda bulunarak araştırmacılara, CRISPR'ı bu amaçla kullanmak için beklemelerini tavsiye etmişti.

2020'de yapılan bir araştırma, CRISPR'ın insan embriyolarının hücrelerinde ciddi yan etkilere neden olabileceğini ortaya koymuştu. CRISPR'ın kalıtsal körlüğe neden olabilen bir mutasyonu onarmak için kullanıldığı bir çalışmada, incelenen örneklerin yaklaşık yarısında embriyo hücrelerinin genetik materyallerinin büyük bir kısmını dışarı attığı gözlemlenmişti.

2018'de ise Çinli bir biyofizikçi olan He Jiankui, ikiz kardeşler Lulu ve Nana'nın genlerini doğumdan önce değiştirdiğini açıklayarak bilim dünyasında şok etkisi yaratmıştı. Dünyanın ilk genetiği düzenlenmiş bebekleri olan ikizler, bir dizi etik tartışmanın alevlenmesine neden olurken Jiankui de tıp lisansı olmadan pratisyenlik yapmak, Çin'in insan destekli üreme teknolojisi konusundaki düzenlemelerine aykırı davranmak ve etik inceleme belgelerini uydurmak suçlarından üç yıl hapis cezasına ve 560 bin dolarlık para cezasına çarptırılmıştı.

Tabii tüm bunlar, CRISPR'ın daha acısız, ağrısız ve engelsiz bir geleceğe göz kırptığı gerçeğini de değiştirmiyor. Tüm etik tartışmaları bir kenara bırakırsak, CRISPR'ın ve genel olarak gen düzenlemesinin pek çok faydalı kullanımı da bulunuyor: 

2022'de CRISPR ile genetik olarak düzenlenmiş bağışıklık hücreleri verilmesinin ardından lösemi hastası genç bir kızın vücudunda kanserli hücre tespit edilememişti. CRISPR'ın kanser tedavisinde etkili olduğunu kanıtlayan başka çalışmalar da mevcut.

Bir çalışmada HIV'ye karşı dirençli bağışıklık hücreleri oluşturmak için CRISPR'ı kullanmış, HIV virüsünün hücrelere girmek için kullandığı CCR5 genini değiştirilmesiyle yapılan araştırma, HIV/AIDS için potansiyel bir tedavi geliştirilmesi için umut olmuştu.

CRISPR'ın, özellikleri iyileştirilmiş genetik modifiye bitkiler yaratmak için kullanıldığı örnekler de mevcut. Bitkilerin zararlı etkenlere karşı direnç kazanmasını veya besin içeriğinin artmasını mümkün kılan bu uygulamanın kullanıldığı bir örnekte, bilim insanları A vitamini bakımından zengin bir pirinç türü geliştirmişti.

Bir çalışmada CRISPR, bakterileri virüslere karşı dirençli hâle getirmek için kullanılmıştır. Bu teknoloji, antibiyotik üretimi dahil çeşitli endüstriyel süreçlerde kullanılan bakterileri korumak için kullanılabilir.
Bir başka çalışmada ise araştırmacılar, köpeklerdeki bir tür kas distrofisinden sorumlu gen mutasyonunu düzeltmek için CRISPR'ı kullanmış; tedavinin uygulandığı köpeklerde kas fonksiyonunda iyileşme gözlemlenmişti. Hayvanlarda genetik bozuklukların tedavi edilebilme potansiyelini gösteren bu uygulama, aynı durumun insanlar için de geçerli olabileceğiyle ilgili umut vadediyor.

Bilim insanları, bir araştırmada sivrisinekleri sıtma parazitine karşı dirençli hâle getirmek için CRISPR'ı kullanmıştı. Bu yaklaşım, milyonlarca insanı etkileyen ölümcül bir hastalık olan sıtmanın yayılmasının azaltılabileceği anlamına geliyor.

CRISPR'ın bir diğer potansiyel kullanım alanı ise organ transplantasyonu olarak karşımıza çıkıyor. Organ naklindeki en büyük sorunlardan biri olan organ uyuşmazlığını ortadan kaldırabileceği değerlendirilen CRISPR, aynı zamanda genetiği düzenlenmiş domuz organlarının insanlara nakledildiği çalışmalara da konu olmuştu.

Kaynak: Quando - İrem Denli