Araştırmacılar meme ve yumurtalık kanserine karşı koruma mekanizmasını ortaya koyuyor

Francis Crick Enstitüsü'ndeki araştırmacılar, hasarlı DNA'yı onarmak ve kansere karşı korumak için gerekli olan bir protein kompleksinin yapısını ve işlevini özetlediler.

Bir hücre her çoğaldığında, mutasyon şeklinde hatalar meydana gelebilir, ancak hasarlı DNA'yı onarmak için özel proteinler mevcuttur.

BRCA2 adı verilen bir DNA onarım proteininde mutasyon olan kişiler, genellikle genç yaşta gelişen meme, yumurtalık ve prostat kanserlerine yatkındır. Klinikte bu kanserler, DNA onarımı için gerekli başka bir protein olan PARP'yi inhibe eden bir ilaçla tedavi edilir.

Son çalışmalar, diğer birkaç proteindeki kusurların kalıtsal meme ve yumurtalık kanserlerine veya lösemi dahil farklı kanserlere yol açabilen bir kan hastalığı olan Fanconi anemisine neden olabileceğini göstermektedir.

Araştırmacılar, BCDX2 adlı bir kompleks oluşturmak için bir araya gelen bu proteinlerin dördünün atomik yapısını ortaya çıkarmak için kriyo-elektron mikroskobu kullandılar. Bu, kanserle ilişkili mutasyonları 3 boyutlu yapı üzerinde haritalayarak kompleksin önemli bölgelerini ve belirli mutasyonların neden DNA onarımını önleyerek bir kişinin genlerinde ve kanserinde bir kararsızlığa yol açtığını ortaya çıkarmalarına olanak sağladı.

Buna ek olarak, araştırmacılar BCDX2'nin hücredeki rolünü keşfettiler ve bunun bir 'moleküler şaperon' gibi davrandığını keşfettiler - RAD51 adlı başka bir proteini hedeflemeye yardımcı oluyor ve DNA onarımının gerçekleşmesi gereken bölgeleri tanımasına ve bu bölgelerde bir araya gelmesine neden oluyor. BRCA2, BCDX2 ve RAD51 birlikte, 'homolog rekombinasyon' adı verilen hasarlı DNA'yı onaran süreçte ana oyunculardır.

Araştırma, BCDX2'nin DNA'yı onarmak için BRCA2 kadar önemli olduğunu gösteriyor, bu da mutasyonların da rutin olarak taranması gerektiğini öne sürüyor.

Crick'in ortak ilk yazarı ve doktora sonrası araştırma görevlisi Luke Greenhough şunları söyledi: "İlk kez, yapı, işlev ve BCDX2'nin herhangi bir bileşenindeki mutasyonların neden kansere yol açtığı arasındaki doğrudan bağlantıları gösterebildik. . Mutasyonların neden kansere yol açabileceğini açıklayan DNA onarımındaki kritik rolünü artık anlıyoruz.”

Crick'in eş-ilk yazarı ve doktora sonrası araştırmacısı Eric Liang şunları söyledi: "Sadece beş yıl önce bunu yapamazdık - teknolojinin hızlı ilerlemesi bu araştırmayı mümkün kıldı. DeepMind'in AlphaFold2 (bir proteinin 3 boyutlu yapısını tahmin edebilen bir bilgisayar programı), kriyo-EM ve yüksek çözünürlüklü görüntüleme teknikleri, bu temel protein kompleksi için yapı ve işlevin tam resmini toplamamıza olanak sağladı. Crick genelinde çok sayıda laboratuvar ve teknik ekibi kapsayan çok işbirlikçi bir projeydi.”

Bugünkü araştırma, kanserle yaşayan insanlar için en iyi tedavi yolunu belirlemeye yardımcı olabilir.

Crick'teki DNA Rekombinasyon ve Onarım Laboratuvarı grup lideri Steve West şunları söyledi: "BRCA2 iyi karakterize edilmiştir ve özellikle meme ve yumurtalık kanserleri olmak üzere kanser riskini artırdığı bilinmektedir. Kalıtsal kanser vakalarının %15-20'sinde mutasyona uğrar, bu nedenle düzenli olarak taranır.

"Araştırmamız, BCDX2'nin DNA onarımı için de çok önemli olduğunu ve BRCA2 ile aynı yolda hareket ettiğini göstermiştir. BCDX2'deki kusurların neden olduğu kanserli kişiler için PARP inhibitörlerinin de etkili olması muhtemeldir. Bulgularımız, bu kanserlerin aile öyküsü olan kişilerin, risklerinin tam bir resmini elde etmek için BCDX2'yi oluşturan proteinlerdeki mutasyonlar için taranması gerektiğini göstermektedir."

Araştırmacılar şimdi, kanserde de yer alan başka bir protein kompleksi olan CX3'e ışık tutmayı umuyorlar. Tüm bu içgörüleri bir araya getirmek, insanları daha büyük bir kanser riskine sokan genlerin daha iyi anlaşılmasına ve hedefe yönelik tedaviye yardımcı olacaktır.