HIV ile mücadelede yeni, umut verici bir gelişme
Tokyo Tıp ve Diş Üniversitesi'nden (TMDU) araştırmacılar tarafından yönetilen çok kurumlu bir araştırma grubu, edinilmiş virüsün altında yatan insan immün yetmezlik virüsü tip 1'i (HIV-1) tedavi etme yeteneğimizde önemli ve umut verici bir adım attı.
Başarılarını takdir etmek için, önce HIV-1'i ortadan kaldırmanın neden zor olduğunu biraz bilmeliyiz. Viral replikasyon, genellikle bir ilaç kombinasyonu olarak verilen antiretroviral tedavi (ART) ile inhibe edilebilirken, bu terapi HIV-1 enfeksiyonunu tam olarak iyileştiremez. Bunun nedeni, virüsün hücrelerde gizli enfeksiyonlar oluşturmasıdır, burada virüs mevcut kalır, ancak aktif değildir ve bu nedenle ilaç tedavisine duyarlı değildir. Gizli HIV-1'in ortadan kaldırılması, HIV'i iyileştirmenin önündeki birincil engeldir ve şimdi Japon araştırma grubu, bu gizli HIV rezervuarlarını aktive edebilen ve ortadan kaldırılmasına izin verebilen bir bileşik belirledi.
Gecikme sürecini tersine çeviren ve HIV virüsünün etkinleşmesine neden olan ilaçlar olan gecikmeyi tersine çeviren ajanlar (LRA'lar), HIV ile mücadelede "şokla ve öldür" yaklaşımında kullanılabilir. LRA şoku, daha sonra hastanın bağışıklık sistemi tarafından öldürülebilen gizli HIV rezervuarlarını yeniden etkinleştirir. Bununla birlikte, LRA'ların kullanımı daha önce latent olarak enfekte olmuş hücrelerin reaktivasyonunu göstermiş olsa da, latent HIV rezervuarlarının popülasyonunda herhangi bir azalma gözlemlenmemiştir.
Bu çalışmada yazarlar, DAG-lakton adlı bir molekülün türevi olan YSE028'e odaklandı. Bu moleküller zaten kanser ve Alzheimer hastalığı için tedavi olarak çalışılmıştır. YSE028, "protein kinaz C" (PKC) adı verilen ve gecikmeyi tersine çevirdiği kanıtlanmış bir proteini aktive eder ve hücrelere önemli bir toksisite göstermez.
Baş yazar Takahiro Ishii, "Daha önce yaptığımız bir çalışma, YSE028'in son zamanlarda HIV-1 ile enfekte olmuş hücrelerin yeniden aktivasyonuna ve ardından kaspaz aracılı hücre ölümüne neden olabildiğini gösterdi" diye açıklıyor. "Bu nedenle YSE028'in yapısal olarak benzer kimyasal türevlerini daha da büyük gecikme tersine çevirme etkinliği ile araştırdık."
J-Lat 10.6 adlı bir hücre hattı kullandılar, aktifleştirildiğinde yeşil flüoresan proteini ifade edecek şekilde modifiye edilmiş, HIV-1 ile son zamanlarda enfekte olmuş hücreler. Bu yeşil floresan gözlemlenebilir ve böylece aktive olan hücreler tanımlanabilir. Geliştirilen kimyasal türevlerin çoğu, önemli aktivite gösteremedi, ancak 'bileşik 2', YSE028'den yaklaşık on kat daha yüksek gecikmeli tersine çevirme aktivitesi gösterdi.
Ayrıca, PKC'ye bağlanma afinitesi ve bileşiklerin stabilitesini etkileyebilecek belirli enzimler tarafından parçalanmaya karşı direnç gibi molekülün çeşitli niteliklerini etkileyen özellikleri tanımlayabildiler.
Kıdemli yazar Hirokazu Tamamura, "Verilerimiz, HIV tedavisi için anahtar olabilecek PKC'yi etkinleştirmek için DAG-lakton türevlerinin tasarımı için oldukça bilgilendirici olacaktır" diye açıklıyor.
Bu yeni tanımlanan DAG-lakton türevlerinin anti-HIV ilaçları ve diğer LRA'larla kombinasyon halinde kullanılması, bizi HIV-1 için tam bir tedaviye yaklaştırabilir.
