Kanser hücrelerinde anöploidiyi ortadan kaldırmak, tümör büyümesini önler

 Ekstra kromozomlu kanser hücrelerinin, tümör büyümesi için bu kromozomlara bağlı olduğunu, yeni bir Yale araştırmasının ortaya koyduğunu ve bunların ortadan kaldırılmasının, hücrelerin tümör oluşturmasını önlediğini ortaya koyuyor. Araştırmacılar, bulguların ekstra kromozomları seçici olarak hedeflemenin kanseri tedavi etmek için yeni bir yol sunabileceğini öne sürdüğünü söyledi.

İnsan hücrelerinde genellikle 23 çift kromozom bulunur; ekstra kromozomlar, anöploidi olarak bilinen bir anomalidir.

Yale Tıp Fakültesi'nde cerrahi profesör yardımcısı ve çalışmanın kıdemli yazarı Jason Sheltzer , "Örneğin, normal deriye veya normal akciğer dokusuna bakarsanız, hücrelerin yüzde 99,9'u doğru sayıda kromozoma sahip olacaktır" dedi. "Ama 100 yılı aşkın bir süredir neredeyse tüm kanserlerin anöploid olduğunu biliyoruz."

Bununla birlikte, fazladan kromozomların kanserde nasıl bir rol oynadığı, örneğin kansere mi neden oldukları yoksa kanserden mi kaynaklandığı belirsizdi.

"Uzun bir süre anöploidiyi gözlemleyebilirdik ama onu manipüle edemezdik. Yale Kanser Merkezi'nde araştırmacı olan Sheltzer, "Doğru araçlara sahip değildik" dedi. "Ancak bu çalışmada, önemli bir teknik ilerleme olan kanser hücrelerinden tüm kromozomları ortadan kaldırmak için yeni bir yaklaşım geliştirmek için gen mühendisliği tekniği CRISPR'yi kullandık. Anöploid kromozomları bu şekilde manipüle edebilmek, nasıl çalıştıklarının daha iyi anlaşılmasına yol açacaktır.”

Çalışma, şimdi MD-Ph.D. olan eski laboratuvar üyeleri Vishruth Girish tarafından yönetildi. Johns Hopkins Tıp Fakültesi'nde öğrenci ve şu anda Cold Spring Harbor Laboratuvarı'nda doktora sonrası araştırmacı olan Asad Lakhani.

Araştırmacılar, CRISPR Targeting veya ReDACT kullanarak Aneuploid hücrelerde Disomy'yi Geri Yükleme adını verdikleri yeni geliştirilen yaklaşımlarını kullanarak melanom, mide kanseri ve yumurtalık hücre hatlarında anöploidiyi hedef aldılar. Spesifik olarak, çeşitli kanser türlerinde bulunan, hastalık ilerlemesiyle bağlantılı olan ve kanser gelişiminin erken dönemlerinde ortaya çıkan 1. kromozomun “q kolu” olarak da bilinen uzun kısmının anormal bir üçüncü kopyasını çıkardılar.

Sheltzer, "Bu kanser hücrelerinin genomlarından anöploidiyi ortadan kaldırdığımızda, bu hücrelerin habis potansiyelini tehlikeye attı ve tümör oluşturma yeteneklerini kaybetti" dedi.

Bu bulguya dayanarak, araştırmacılar, kanser hücrelerinin bir "anöploidi bağımlılığına" sahip olabileceğini öne sürdüler - bir hücreyi bir kanser hücresine dönüştürebilen onkogenleri ortadan kaldırmanın, kanserin tümör oluşturma yeteneklerini bozduğunu keşfeden daha önceki araştırmalara atıfta bulunan bir isim. Bu bulgu, "onkogen bağımlılığı" adı verilen bir kanser büyüme modeline yol açtı.

Araştırmacılar, kromozom 1q'nun fazladan bir kopyasının kanseri nasıl teşvik edebileceğini araştırırken, birden fazla genin aşırı temsil edildiklerinde kanser hücresi büyümesini uyardığını keşfettiler - çünkü bunlar tipik iki kromozom yerine üç kromozom üzerinde kodlandı.

Belirli genlerin bu aşırı ekspresyonu, araştırmacıları anöploidili kanserleri hedeflemek için kullanılabilecek bir güvenlik açığına da işaret etti.

Önceki araştırmalar , bazı ilaçları aktive etmek için UCK2 olarak bilinen 1. kromozomda kodlanan bir genin gerekli olduğunu göstermiştir . Yeni çalışmada, Sheltzer ve meslektaşları, fazladan bir kromozom 1 kopyasına sahip hücrelerin, UCK2'nin aşırı ekspresyonu nedeniyle, bu ilaçlara sadece iki kopyaya sahip hücrelere göre daha duyarlı olduğunu buldular .

Ayrıca, bu duyarlılığın, ilaçların hücresel evrimi anöploididen uzaklaştırarak normal kromozom sayılarına sahip bir hücre popülasyonuna ve dolayısıyla daha az kanserli olma potansiyeline izin verebileceği anlamına geldiğini gözlemlediler. Araştırmacılar yüzde 20 anöploid hücreler ve %80 normal hücrelerden oluşan bir karışım oluşturduğunda, aneuploid hücreler görevi devraldı: dokuz gün sonra karışımın %75'ini oluşturdular. Ancak araştırmacılar, yüzde 20 anöploid karışımını UCK2 bağımlı ilaçlardan birine maruz bıraktıklarında , dokuz gün sonra aneuploid hücreler karışımın sadece %4'ünü oluşturdu.

Sheltzer, "Bu bize anöploidinin potansiyel olarak kanser için terapötik bir hedef olarak işlev görebileceğini söyledi" dedi. "Neredeyse tüm kanserler anöploiddir, bu nedenle, bu anöploid hücreleri seçici olarak hedeflemenin bir yolunuz varsa, bu, teorik olarak, normal, kanserli olmayan doku üzerinde minimum etkiye sahipken kanseri hedeflemenin iyi bir yolu olabilir."

Bu yaklaşımın klinik bir deneyde test edilebilmesi için daha fazla araştırma yapılması gerekiyor. Ancak Sheltzer, bu çalışmayı hayvan modellerine taşımayı, ek ilaçları ve diğer anöploidileri değerlendirmeyi ve klinik deneylere doğru ilerlemek için ilaç şirketleriyle birlikte çalışmayı hedefliyor.

Sheltzer, "Klinik çeviri ile çok ilgileniyoruz" dedi. "Bu yüzden keşiflerimizi terapötik bir yönde nasıl genişleteceğimizi düşünüyoruz."